推文人 | 朱晨

 

原文信息：Zhu, C., Chen, Q., Si, W., Li, Y., Chen, G., & Zhao, Q. (2020). Alcohol use and depression: a Mendelian randomization study from China. Frontiers in Genetics, 11, 1286.

 

01 引言

 

抑郁症是一种常见的精神障碍，患病症状包括情绪低落、悲观、缺乏热情和活力、睡眠质量差、生活质量差、自杀风险高等。根据世界卫生组织统计，目前全世界范围内有超过3亿人饱受抑郁症的困扰。据估计，我国2019年泛抑郁人数已超过9500万人，其中女性和55岁以上中老年人是高发人群。抑郁症已成为我国疾病负担的一个重大因素。另一方面，我国是世界最大的酒类生产及消费大国，漫长的饮酒历史诞生出了独有的“酒文化”，但关于饮酒与心理健康之间的研究仍十分有限。本文研究了酒精摄入与抑郁症之间的因果性关联。

 

一些早期的观察性研究报道了酒精摄入与较低抑郁症风险之间的相关性（Baum-Baicker, 1985；Marchand等，2003）。而另一些研究则报道了在不同人群中，适度饮酒对抑郁症的总体作用并不显著（Paschall等，2005；Almeida等，2014；Polimanti等，2019年），其中严重酒精滥用/酒精使用障碍（Alcohol use disorder）甚至与重度抑郁症之间存在正相关性（Boden and Fergusson, 2011）。这些不一致的研究结果引发了关于酒精摄入和抑郁症之间因果关系的争论。由于饮酒行为在人群中并非随机分配，早先观察性研究设计中的一个主要威胁是来自混杂因素或反向因果关系所导致的内生性问题。在本文中，作者采用与人体内酒精代谢密切相关的ALDH2 rs671（乙醛脱氢酶）和ADH1B rs1229984（乙醇脱氢酶）基因作为工具变量，利用孟德尔随机化法（Mendelian randomization，简称MR）原理，考察了酒精摄入对抑郁症的影响。

 

02 孟德尔随机化法原理与研究设计

 

根据孟德尔遗传定律， 父母基因在形成生殖细胞并传给子女时会随机进行分配。因此，如果某种个体特征（如身高、体重、酒精代谢能力、乳糖代谢能力等）由特定基因决定，则子女是否携带这些基因就可以被看作是一种天然的随机化过程。这一随机化过程与随机对照研究（Randomized Controlled Trial，简称RCT）的精髓十分相似。孟德尔随机化法正是巧妙地利用了遗传基因的这一特质并将其作为工具变量来进行因果推断。在本文中，作者选取了ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984，这两个决定个体饮酒能力和酒精代谢水平的基因作为工具变量，采用两阶段最小二乘法（2SLS）对酒精摄入对抑郁症的因果性影响进行识别。研究设计如下图所示：

03 数据和变量

 

研究数据来源于中国农业大学2019年在七省（黑龙江、河南、浙江、云南、新疆、山东、安徽）通过实地调研和分层抽样法收集的476个包含个人基因测序数据的样本。

 

（1）酒精摄入变量

 

作者采用三种变量对受访者的酒精摄入频率和强度进行衡量。第一，作者采用了是否饮酒的二元变量，其中0和1分别代表当前的非饮酒者（54.5％）和当前的饮酒者（45.5％）。第二，作者采用了受访者在过去30天内饮酒的总次数（均值= 4.7）。第三，通过结合饮酒频率和受访者一次喝酒的平均量信息，作者以克为单位计算了受访者每周的乙醇（即纯酒精）消费量，作为一个衡量酒精摄入的连续变量（均值= 62.2克）。此外，为了增加结果的稳健性，作者还将受访者进一步划分为四个不同的饮酒组，包括从不饮酒者组（38.5％），戒酒者组（16.0％），重度饮酒者组（10.7％；定义为目前每周消费210克以上的乙醇）和中度饮酒者组（34.8％；定义为目前每周消费少于或等于210克乙醇）。

 

（2）抑郁症变量

 

短版CES-D量表（Center for Epidemiological Studies Depression Scale）被用于衡量个体的抑郁症程度。CESD-10分数越高代表抑郁症风险越大。下图给出了ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984基因型的不同组合随年龄变化的CESD-10分数散点图，不同的形状和颜色代表不同的性别（女性/男性）和饮酒人群（从不饮酒/戒酒/中度饮酒/重度饮酒）。从图中可看出，携带ALDH2 rs671两个有效等位基因的受访者（即基因型为AA，酒精代谢能力显著低于人群均值）几乎从不饮酒（最右栏）。在回归分析中，作者根据文献采用12分作为筛查抑郁症的临界值。

（3）基因工具变量有效性

 

本文的难点之一在于建立基因工具变量的有效性。即将ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984作为基因工具变量的前提条件是满足工具变量的相关性假设和排他性约束。作者首先检验了ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984对受访人饮酒行为的解释力。结果表明，ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984两个变量共同能够解释饮酒行为总变异的9.6％-13.7％，表明其是强有力的工具变量。作者还通过在2SLS估计中使用Cragg-Donald F统计量来进行弱工具变量检验。作者重点关注的另一个潜在威胁是会导致排他性约束失效的基因多效性（Pleiotropy）问题。作者采用文献排查法、PhenoScanner（v2）数据库排查法、过度识别检验等多种办法排除了基因多效性的威胁。为了满足工具变量使用中的独立性假设，作者还在2SLS回归中进一步控制了受访者父母的饮酒行为以及个人祖源基因控制变量。

 

04 结果分析

 

所有模型均控制了受访者的年龄、性别、收入、受教育年限、是否吸烟和省份固定效应。OLS回归结果显示，是否喝酒（b = -0.068，p = 0.022）和过去30天的喝酒次数（b = -0.005，p = 0.017）均与较低的抑郁症风险显著相关，且在排除了重度饮酒者或戒酒者后仍然稳健（Table 2，panel a）。但这一相关性不能作为因果关系理解。

 

利用基因工具变量并控制了饮酒行为的内生性后，MR回归结果显示，饮酒在总样本中与较低抑郁症风险具有因果关系（Table 2，panel b），且在5％水平上显著。在排除了重度饮酒者或戒酒者后该结果仍稳健。弱工具变量检验和过度识别检验再次验证了两个基因工具变量的有效性。

05 结论

 

本文利用孟德尔随机化法，发现在我国农村人群样本中，酒精摄入与较低的抑郁症风险存在因果关系。这是在东亚人群中首次将基因变量作为工具变量以考察饮酒与心理健康之间因果关系的研究，增进了饮酒对抑郁症影响的认识，同时也是将经济学研究方法与遗传学发现相结合的一次有益尝试。对于饮酒行为能够缓解抑郁症风险的具体作用机制仍在争论中。其中一种解释是适量饮酒所带来的减轻压力和改善情绪的心理益处（Baum-Baicker, 1985）。因此，早先研究中观测到的饮酒对抑郁症和心理健康的整体作用很可能是适量饮酒的正向影响和过度饮酒的负向影响的综合作用结果。在本文所采用的我国农村人群样本中（以中老年人为主），受访者的娱乐和缓解压力活动选择往往非常有限，因此饮酒作为一种缓解压力的方式，其正向影响抵消了负向影响，净作用即为减小抑郁症风险，达到了“小酌怡情”、“小酌解愁”的效果。

 

本研究仍存在三个局限性：第一，本文中使用的样本不能代表整体中国人口。第二，样本量较小，可能缺乏统计功效。第三，MR结果发现的饮酒对抑郁症有益影响的具体作用机制仍不清楚，需要未来多学科协同探索。